«Морфий». Как устроена опиатная зависимость?

Анестезиология — одна из древнейших отраслей медицины, и ее верный помощник — снотворный мак Papaver somniferum — использовался человеком со времен бронзового века, если не раньше.  Морфин он вырабатывает не случайно, так растение защищается от поедания травоядными животными, это результат последовательного изменения генома предка снотворного мака и самого Papaver somniferum на протяжении миллионов лет.

В чистом виде это вещество открыл Фридрих Сертюрнер в 1804 году. На момент открытия ученому было всего около 20 лет! И хотя морфин — один из самых эффективных анальгетиков и самый широко используемый опиоид для лечения умеренной и сильной боли, четкого руководства по оптимизации режима его дозирования все еще нет. В чем же причина? Ответ пациентов на морфин сильно варьируется, и подобрать оптимальную дозу даже сейчас, в XXI веке, не всегда просто.

Герой рассказа Михаила Булгакова попадает именно в эту ловушку. У него формируется зависимость — результат которой известен каждому, кто читал рассказ. Не секрет, что это произведение отчасти биографично: Булгаков и сам был морфинистом, но ему посчастливилось суметь отказаться от зависимости, в отличие от героя рассказа, который покончил жизнь самоубийством. Однако будучи и медиком, и писателем, Булгаков смог изложить свою историю болезни литературно.

Влияние опиоидов на организм огромно и очень разнообразно. Как работает такая зависимость? Почему это происходит? Сайт СПИД.ЦЕНТР предлагает медицинский подстрочник к произведению.

ПРИНЦИП ДЕЙСТВИЯ

При впрыскивании одного шприца двухпроцентного раствора почти мгновенно наступает состояние спокойствия, тотчас переходящее в восторг и блаженство. И это продолжается только одну, две минуты. И потом все исчезает бесследно, как не было. Наступает боль, ужас, тьма. Весна гремит, черные птицы перелетают с обнаженных ветвей на ветви, а вдали лес щетиной ломаной и черной тянется к небу, и за ним горит, охватив четверть неба, первый весенний закат.

Михаил Булгаков, «Морфий»

Влияние опиоидов на организм огромно и очень разнообразно. Например, эти вещества одновременно вызывают обезболивание, эйфорию, седацию, угнетают дыхание, подавляют кашель и вмешиваются в работу эндокринной системы. А сами опиоидные рецепторы разбросаны по разным частям нервной системы и всего организма.

Это позволяет веществу оказывать множественные влияния на организм, причем на разных уровнях. Самые известные из этих влияний — обезболивание и чувство эйфории. Как же этот процесс происходит на самом деле?

То, как морфин подстраивает под себя «систему поощрения» организма, ученые хорошо знают. Этот процесс оказывается связан со стимуляцией структур в мезолимбической системе: ингибирование высвобождения тормозного медиатора ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты) снимает блок с дофаминергических нейронов, а это в свою очередь приводит к высвобождению дофамина в прилежащем ядре и вызывает чувство эйфории.

Кроме того, морфин связывается с рецепторами зон мозга, участвующих в передаче болевого сигнала: таламуса, ростровентрального мозгового вещества (RVM), околоводопроводного серого вещества (PAG) и задних корешков спинного мозга. С этим связан его обезболивающий эффект.

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ УРОВЕНЬ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Опиоидные рецепторы относятся к большой группе рецепторов, сопряженных с G-белком. Морфин, связываясь с опиоидным рецептором на поверхности мембраны клетки, запускает каскад химических реакций: подавляет работу аденилатциклазы, вызывает снижение уровня цАМФ внутри клетки и меняет активности калиевых и кальциевых каналов. Это, с одной стороны, приводит к повышенной гиперполяризации мембраны, а с другой — подавляет выброс возбуждающих нейромедиаторов, так что в целом проведение нервного импульса тормозится.

Гипоталамус, миндалина, бледный шар, ядра шва, гиппокамп и обонятельная луковица — во всех этих частях мозга также есть опиоидные рецепторы, которые опосредуют действие морфина.

Три основных их вида называются греческими буквами: μ (μ1, μ2, μ3), δ (δ1, δ2, δ3) и κ (κ1, κ2, κ3) по анатомическому местоположению или препарату, которые были задействованы в их идентификации: морфин (мю, «основные» действия морфина опосредуют именно эти рецепторы), кетоциклазоцин (каппа) и vas deferens семявыносящий проток (дельта).

лекарство от кашля использовался героин.

Высокие же дозы морфина ведут к угнетению дыхания: они снижают чувствительность центральных и периферических хеморецепторов к гиперкапнии — накоплению в крови большого количества CO2 . Вызывают миоз (сужение зрачков), влияют на терморегуляцию, секрецию гормонов и иммунную систему.

ХРОНИЧЕСКОЕ ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ И ЗАВИСИМОСТЬ

— Что тебя может вернуть к жизни? Может быть, эта твоя Амнерис — жена? 

— О нет. Успокои?ся. Спасибо морфию, он меня избавил от нее. Вместо нее — морфии?. 

Михаил Булгаков, «Морфий»

 

Почему же опиоиды вызывают привыкание? И как так получилось, что булгаковский врач, который знал о последствиях приема опиоидов, не сумел отказаться от применения морфина и был вынужден постоянно увеличивать дозу препарата?

Вдобавок к изменению работы мезолимбической системы, связанной с дофаминовым «поощрением» (VTA + NAc), мозг запоминает обстоятельства и среду, при которых это поощрение было получено. Такие условные ассоциации часто и приводят к тяге к подобным веществам, несмотря на мешающие обстоятельства.

Однако повторный прием наркотиков связан с прямолинейным использованием системы поощрения лишь на ранних стадиях. По мере усугубления состояния у человека появляется зависимость, которая сопровождается необходимостью принимать все более и более высокие дозы и восприимчивостью к симптомам отмены.

Хроническое воздействие морфина структурно меняет головной мозг. Длительная стимуляция μ-опиоидных рецепторов морфином приводит к их адаптивным изменениям, поскольку системы контроля «защищают» рецепторы от гиперстимуляции и «тушат» сигнал.

В таких случаях говорят, что развивается десенсибилизация (то есть сниженная способность реагировать). После чего для достижения того же фармакологического эффекта, что и раньше, потребителю оказывается нужно большее количество вещества.

Стоит отметить, что часто термины «толерантность» и «десенсибилизация» врачами употребляются как синонимы. Однако сейчас ученые стараются их разделить, настаивая, что десенсибилизация опиоидных рецепторов считается основным, но не единственным механизмом возникновения толерантности к морфину, возникающей в результате многочисленных нейроадаптивных изменений.

— Ежегодно около 15 миллионов человек во всем мире злоупотребляют рецептурными опиоидами и героином, и эта цифра продолжает увеличиваться.

— Всего за несколько лет, с 1997 по 2011 год, количество человек, обратившихся за лечением зависимости от опиоидных обезболивающих, увеличилось на 900 %.

— Четверо из пяти потребителей героина изначально злоупотребляли опиоидными обезболивающими.

— Только в США в 2016 году передозировка рецептурными опиоидами привела к 20 000 смертельных исходов.

— Хроническая зависимость от опиоидных обезболивающих развивается у 3,27—11,5 % пациентов. 

 

В России заместительная терапия метадоном запрещена. По заявлением Минздрава, «лечение опийной наркомании построено на принципе индивидуального подхода к больному, внимательного и детального изучения особенностей клинической картины заболевания, строгого дифференцирования в подборе лечебных средств и в построении лечебной программы. При этом применяются методы с полным отказом от потребления наркотических средств, которые, в отличие от ЗПТ, являются патогенетической терапией опийной наркомании». 

В случае, если терапия предполагает полный отказ от наркотиков (в том числе и замещающих наркотик веществ), для ускорения процесса врачами в рамках детоксикации в организм может быть введен «антидот» — препарат налоксон, антагонист опиоидных рецепторов, который делает процесс освобождения мозга мгновенным. Психологическая реабилитация после такого «детокса», как правило, может занять годы, в рамках такой реабилитации человек должен не только научиться работать с тягой, но и решить те в первую очередь психологические проблемы, что толкнули его к потреблению наркотика, а завершается устойчивой ремиссией в весьма небольшом числе случаев.